MedicAll.ru - Медицинский портал Сенатор_главный Фонд Вечная Молодость
Фирмы по городам
Интересное
ivao conf
 


Мнение редакции может не совпадать с мнением авторов статей

© Medicall.ru 2006-2008 Условия цитирования
Вечная молодость

Нарушения обмена билирубина

Назад

Гипербилирубинемия – это нарушение равновесия между образованием и выделением билирубина. Основным клиническим признаком является желтуха (иктеричность) – желтая пигментация кожи или оболочек глаз, обусловленная повышением содержания билирубина в крови.

Нормальный уровень билирубина в крови – 8,5–20,5 мкмоль / л. Желтуха обнаруживается при уровне билирубина выше 34,2 мкмоль / л. Однако точный уровень билирубина в крови, при котором можно выявить желтуху, варьирует.

Желтуха чаще всего диагностируется при потемнении мочи или желтом окрашивании кожи или внешних оболочек глаз. Часто именно по иктеричности оболочек глаз часто определяют желтуху. Желтая окраска оболочек глаз объясняется большим количеством эластина в них, обладающего особым сродством к билирубину.

При выраженной желтухе кожа может приобрести зеленоватый оттенок. Это происходит из-за превращения билирубина в биливердин, продукт окисления билирубина. Зеленоватая окраска кожи чаще бывает при желтухе, обусловленной увеличением в крови концентрации прямого билирубина, т. к. прямой билирубин окисляется быстрее.

При воздействии на билирубин синим светом (430–470 нм) образуются полярные метастабильные фотоизомеры билирубина, которые могут выделяться в желчь, не будучи связанными. Это используется для лечения гипербилирубинемии в педиатрии.

Желтуху следует отличать от желтой пигментации кожи, т. е. от ложной желтухи. Ложная желтуха вызывается другими причинами:

  • каротинемия, т. е. наличие каротиноидных пигментов в крови: наблюдается при избыточном употреблении пищи, содержащей каротин (тыква, морковь, красный перец), в особенности при повреждении печени, когда каротин не может быть переработан в витамин А. Сопровождается желтоватым окрашиванием кожи, но не оболочек глаз и слизистых оболочек;
  • прием акрихина;
  • отравление пикриновой кислотой. 

Причины возникновения гипербилирубинемии:

  • повышения продукции пигмента;
  • снижения поглощения билирубина печенью;
  • нарушения конъюгации (соединения, связывания) билирубина;
  • снижения экскреции конъюгированного пигмента из печени в желчь.

Первые три вида нарушений связаны в основном с не конъюгированной гипербилирубинемией. Четвертая группа нарушений ассоциируется прежде всего с конъюгированной гипербилирубинемией и билирубинурией.

Концентрация неконъюгированного билирубина в крови определяется скоростью поступления в нее вновь синтезированного билирубина (обновление билирубина) и выведения его печенью (печеночный клиренс билирубина). Последний показатель связан с нарушением поглощения билирубина печенью или нарушением конъюгации.

Надпеченочная или гемолитическая желтуха возникает в результате усиленного разрушения эритроцитов.

При таком виде желтухи кожа обычно лимонно-желтого оттенка: больные скорее бледны, чем желтушны. В большей мере окрашиваются кал и моча.

Проявления гемолитической желтухи:

  • гемолитические анемии: врожденный сфероцитоз, наследственный эллиптоцитоз;
  • дефекты эритроцитарных ферментов (глюкозо-6-фосфатдегидрогеназа, пируваткиназа), неэффективный эритропоэз (мегало- и сидеробластные анемии, большая р-талассемия и др.);
  • гемолитическая болезнь: иммунный гемолиз (Rh-несовместимость, АВО-несовместимость, др.) 

Одновременно с усилением разрушения эритроцитов отмечается повышение в крови непрямого билирубина. Это связано с неспособностью печеночной клетки захватывать и трансформировать избыток непрямого билирубина, содержащегося в протекающей крови.

При разрушении эритроцитов в крови и моче обнаруживается высокий уровень уробилиногена. В общий кровоток уробилиноген попадает, проскакивая печеночный барьер, что обусловлено избытком прямого билирубина в печени и уробилиногена в тонкой кишке.

Наиболее яркая клиническая картина может наблюдаться при наличии несовместимости групп крови или резус-фактора матери и ребенка.

Неконъюгированный билирубин в крови может достигать 340 мкмоль / л с угрозой развития ядерной желтухи.

Гипербилирубинемия, обусловленная непрямым билирубином, наблюдается также при нарушении транспорта билирубина, и без усиленного гемолиза.

К неконъюгированной гипербилирубинемии приводят:

  • недостаточный захват билирубина мембраной гепатоцита: интермиттирующая юношеская желтуха Мейленграхта или синдром Жильбера-Лербулле;
  • конкурентное ингибирование:
    • желтуха, обусловленная грудным молоком, или синдром Ариаса;
    • семейная желтуха новорожденных или синдром Люцея - Дрисколла;
    • подавление живых организмов лекарственными средствами: эстрогенами, прегнандиолом, сульфаниламидами, новобиоцином, рифампицином, флаваспидовой кислотой, некоторыми красителями, используемыми при холецистографии, и др.

У некоторых новорожденных, вскармливаемых грудью, развивается выраженная желтуха или синдром Ариаса. Она возникает за счет накопления в крови непрямого билирубина, уровень которого прогрессивно повышается до 4-го дня жизни, достигает максимума к 10-15-му дню (до 250—300 мкмоль/л), а затем медленно снижается до нормы к 3-12-й неделе жизни.

Гипербилирубинемия выше 12 мкмоль/л встречается у 30 % новорожденных, вскармливаемых грудью. Причиной ее возникновения может быть повышенная активность р-глюкуронидазы грудного молока, вызывающая повышение содержания неконъюгированного билирубина в кишечнике с его последующим всасыванием.

Высокая концентрация свободных жирных кислот в грудном молоке способна угнетать конъюгацию билирубина.

Желтуха также может быть обусловлена тем, что у некоторых женщин в молоке содержатся производные прегнандиола, которые нарушают захват билирубина клетками печени и связывание с глюкуроновой кислотой.

Если вскармливание грудью на какой-то период прекратить, то уровень билирубина снижается до нормы в ближайшие 4-8 дней.

Желтухи у детей

Вид желтухи

Непрямой билирубин

Прямой билирубин

Активность аминотрансфераз

Активность щелочной фосфатазы

Уробилиноген в моче

Билирубин в моче

Окраска стула желчными пигментами

Гемолитическая

Резко повышен

Нормальный или слегка повышен

Нормальная

Нормальная

Повышен

Отсутствует

Нормальный

Острая гепатоцеллюлярная (печеночная)

Слегка повышен

Резко повышен

Резко повышена

Нормальная или слегка повышена

Имеется

Имеется

Нормальный или слегка обесцвеченный

Хроническая гепатоцеллюлярная (печеночная)

Слегка повышен

Умеренно повышен

Нормальная или слегка повышена

Нормальная

Имеется

Имеется

Нормальный

Механическая

Слегка повышен

Резко повышен

Нормальная или слегка повышена

Резко повышена

Отсутствует

Имеется

Ахоличный или слегка окрашенный

Конъюгационная

Резко повышен

Отсутствует или нормальный

Нормальная

Нормальная

Имеется или отсутствует

Отсутствует

Окрашен. Ахоличный при синдроме Криглера – Найяра

Транзиторная семейная гипербилирубинемия новорожденных (синдром Люцея – Дрисколла) отмечается в некоторых семьях, наследуется аутосомно-рецессивно. Проявляется массивной гипербилирубинемией, развивающейся у всех детей, рожденных от одной матери, страдающей этим заболеванием, в первые 4 года их жизни.

Желтуха при этом более интенсивная и сохраняется дольше, чем физиологическая. Она связана с наличием подавляющих субстанций стероидной природы в плазме и моче матери и новорожденного.

Дифференцируют синдром Люцея–Дрисколла с синдромами Криглера–Найяра типов I и II, новобиоциновой желтухой, эстрогеновой (транзиторная желтуха детей, вскармливаемых грудным молоком) и окситоциновой желтухой.

Интермиттирующая юношеская желтуха Мейленграхта или синдром Жильбера – Лербулле - это хроническая семейная неконъюгированная гипербилирубинемия, чаще возникающая в пубертатном периоде и имеющая доброкачественное течение. Заболевание наследуется по аутосомно-рецессивному типу, в основе лежит генетический дефект. Частота встречаемости этого заболевания составляет 2–5 %.

Билирубинемия выражена в умеренной степени, т. е. уровень билирубина в пределах 17-85 мкмоль / л.

Билирубинемия не сопровождается нарушением биохимических показателей функции печени и ее гистологической картины. При синдроме снижается связывание билирубина с глюкуроновой кислотой в печени до 30 % от нормального. В желчи увеличивается содержание преимущественно моноглюкуронида билирубина и в меньшей степени диглюкуронида.

Для развития этого заболевания также важно наличие других факторов: скрытого гемолиза и нарушения транспорта билирубина в печени. Это может быть обусловлено дефектом связывания билирубина печенью: дефектами лигандинов, нарушением потребления билирубина печенью и в некоторой степени уменьшением глюкоронил-связывающего пространства вследствие генетического дефекта. При этом вторично не происходит конъюгации билирубина, и возникает непрямая гипербилирубинемия. Поэтому при заболевании отмечается также небольшое нарушение выделения бромсульфалеина и толбутамида.

Заболевание может сочетаться с семейным повышением активности щелочной фосфатазы кишечного происхождения.

При заболевании наследственные нарушения предрасполагают к проявлению токсического действия парацетамола, особенно при приеме его в больших дозах.

В клетках периферической крови выявляются нарушения, напоминающие смешанную порфирию, вероятно вследствие увеличения концентрации билирубина в клетках печени.

В моче и кале снижается содержание стеркобилина из-за нарушения образования конъюгированного билирубина в гепатоцитах и, следовательно, их производных в желчных канальцах и кишечнике.

Заболевание сопровождается вегетативной лабильностью, нарушением пищеварения, снижением трудоспособности.

Прогноз заболевания благоприятный. Эпизоды желтухи при нем возникают в течение всей жизни, она может усиливаться после интеркуррентных инфекций или после голодания, иногда сопровождается слабостью, тошнотой и часто неприятными ощущениями в области печени.

Специальные диагностические пробы при заболевании включают:

  • пробу с голоданием: повышение уровня билирубина в сыворотке на фоне голодания;
  • пробу с фенобарбиталом: прием фенобарбитала, индуцирующего коньюгирующие ферменты печени, вызывает снижение уровня билирубина;
  • пробу с никотиновой кислотой: внутривенное введение никотиновой кислоты, которая уменьшает осмотическую резистентность эритроцитов, вызывает повышение уровня билирубина;
  • биопсию печени: выявляется снижение содержания конъюгирующих ферментов.

В отдельных случаях в период новорожденности создаются условия для временного подавления глюкуронизации медикаментами, что приводит к появлению желтухи или ее усилению. При подозрении на такие случаи необходимо тщательно расспросить родственников.

Гипербилирубинемия, связанная с нарушением конъюгации билирубина: снижение активности билирубинглюкоронилтрансферазы. Почти у каждого новорожденного на 2–5-й день жизни определяется незначительная преходящая неконъюгированная билирубинемия, не выше 150 мг / л – «физиологическая» желтуха. Такая желтуха обусловлена возрастной незрелостью глюкоронилтрансферазной системы и исчезает обычно к 7–10-му дню.

Степень желтушности у недоношенных детей обычно более значительна, держится дольше, до 4 недель. Повышение концентрации билирубина может достигать более 200 мкмоль / л, что создает опасность поражения мозга – билирубиновую энцефалопатию.

Длительная и значительно выраженная желтуха, до 2–4 месяцев наблюдается при врожденном гипотиреозе. У девочек гипотиреоз встречается в 3 раза чаще, чем у мальчиков.

Гипотиреоз препятствует нормальному созреванию глюкоронилтрансферазы. Уровень билирубина повышается до 220–340 мкмоль / л, желчные пигменты в моче не определяются, стул всегда окрашен. Подтверждением диагноза служит снижение уровня тироксина и трийодтиронина в сыворотке крови при высоком уровне тиреотропного гормона и эффективности соответствующего лечения.

Могут встречаться также врожденные и приобретенные нарушения связывания билирубина, обусловленные нарушением активности глюкоронилтрансферазы: синдром Криглера–Найяра, ингибирование глюкуронизации лекарственными средствами.

При синдроме Криглера–Наияра известны две формы заболевания:

  • I типа: клинически тяжелая, обусловленная отсутствием глюкоронилтрансферазы;
  • II типа: связанная с частичным дефицитом глюкоронилтрансферазы.

Наследуется по аутосомно-рецессивному типу.

При I типе уровень неконъюгированного билирубина достигает высоких цифр, более 250-340 мкмоль / л. Это нередко вызывает ядерную желтуху и дети часто погибают в течение первого года жизни.

При фототерапии при I типе уровень билирубина в сыворотке крови удается снизить почти на 50 %. Однако в течение первого и второго десятилетия жизни в любой момент может развиться ядерная желтуха.

При II типе синдрома Криглера – Найяра билирубинемия менее высокая, чем при I типе (между 80–200 мкмоль / л). Также наблюдается наличие глюкуронидов в моче и эффективность лечения фенобарбиталом.

Назначение фенобарбитала в дозе 5 мг / кг в сутки при IIтипе вызывает существенное уменьшение билирубинемии (до 50 мкмоль / л в течение 2-х недель), при I типе билирубин под влиянием фенобарбитала не снижается.

Отличить I и II типы можно, оценив эффективность лечения фенобарбиталом. При II типе уровень билирубина в крови и доля неконъюгированного билирубина снижаются, а содержание моно- и диконъюгатов в желчи увеличивается. При I типе уровень билирубина в сыворотке крови не снижается, а в желчи выявляется преимущественно неконъюгированный билирубин.

Приобретенные нарушения активности глюкоронилтрансферазы могут быть вызваны действием лекарственных средств или заболеванием печени. При повреждении клеток печени выделительная способность печени нарушается в большей степени, чем ее способность к связыванию билирубина глюкуроновой кислотой. Поэтому при большинстве гепатоцеллюлярных заболеваний гипербилирубинемия связана в основном с конъюгированным билирубином.

Гипербилирубинемия на фоне преобладания в крови прямого билирубина. Любое нарушение экскреции билирубина в желчные протоки приводит к преимущественному развитию гипербилирубинемии и билирубинурии, связанной с повышением уровня прямого билирубина.

Билирубин в моче является важнейшим признаком гипербилирубинемии, связанной с прямым билирубином.

Желтуху, обусловленную гепатоцеллюлярным заболеванием, редко можно отличить от желтухи, вызванной обструкцией внепеченочных желчных протоков, только на основании изменений в обмене билирубина.

Наследственная конъюгированная гипербилирубинемия, например, синдромы Дубина – Джонсона, Ротора, проявляется умеренно выраженной желтухой, наследуемой по аутосомно-рецессивному типу. При ней нарушается транспорт билирубина и других органических анионов из печени в желчь. Обычные функциональные пробы не отличаются от нормы. Заболевание проявляется с 2-х летнего возраста.

Синдром Дубина – Джонсона – семейная хроническая доброкачественная желтуха, наследуемая по аутосомно-рецессивному типу, характеризующаяся появлением темного пигмента в центрилобулярной области гепатоцитов («шоколадная печень»).

Функционально при этом отмечается дефект билиарной экскреции билирубина, темного пигмента и порфиринов.

Синдром развивается из-за ухудшения транспорта в желчь многих органических анионов, не относящихся к желчным кислотам, которое обусловлено дефектом транспортной системы канальцев.

В крови больных содержится 30–150 мг / л в основном конъюгированного билирубина, причем больше диконъюгированного, чем моноконъюгированного. У больных нарушена экскреция копропорфирина. Нарушается экскреция многих метаболитов, в т. ч. конъюгированного билирубина, его свободной фракции и йодированных красителей. Экскреция желчных кислот остается в норме.

Классическим признаком этого синдрома является неудача холецистографии (метод исследования желчного пузыря).

При лапароскопии определяется необычный насыщенный черный цвет печени с участками, окрашенными в синий и аспидный цвет.

В биоптате в печеночных клетках выявляется накопление коричнево-черного пигмента в виде больших аморфных гранул, связанных с лизосомами. Пигмент образуется в результате нарушения секреции анионных метаболитов тирозина, фенилаланина и триптофана. У больных с этим синдромом при дополнительном заболевании вирусным гепатитом происходит временная мобилизация указанного пигмента.

Синдром Дубина – Джонсона не сопровождается зудом. Активность щелочной фосфатазы и уровень желчных кислот в сыворотке крови сохраняются в пределах нормы. Экскреция органических анионов в желчь нарушается, их поглощение печенью не страдает. Содержание копропорфиринов в моче нормальное, но доля изомера типа I увеличивается.

Для диагностики имеет значение задержка бром-сульфалеина. При этом после начального снижения концентрации красителя в крови происходит повторное ее повышение, так что через 120 минут она превышает концентрацию на 45-й минуте.

В основном прогноз при этом заболевании благоприятный. Контрастное вещество, введенное при внутривенной холангиографии, не концентрируется, но при сцинтиграфии экскреция лидофенина свидетельствует об отсутствии изменений печени, желчных протоков и желчного пузыря.

Синдром Ротора – это идиопатическая семейная доброкачественная гипербилирубинемия с одинаковым повышением конъюгированного и неконъюгированного билирубина.

Синдром Ротора сходен с синдромом Дубина-Джонсона, однако коричневый пигмент в гепатоцитах отсутствует, и конъюгированный билирубин крови состоит в большей степени из моноконъюгатов, чем диглюкуроновых конъюгатов.

При заболевании нарушается захват неконъюгированного билирубина гепатоцитами, изменении его глюкоронирования и выведении с последующим рефлюксом билирубина в кровь.

Синдром проявляется хронической желтухой или субиктеричностью кожи и слизистых оболочек. Увеличения печени и селезенки не наблюдается.

При электронной микроскопии могут выявляться патологические изменения митохондрий и пероксисом. В моче повышен общий уровень копропорфиринов, но не увеличена доля копропорфирина I.

Желчный пузырь при холецистографии визуализируется, а при бромсульфалеиновой пробе вторичного повышения концентрации красителя не происходит. Причиной задержки бромсульфалеина при этом оказывается, скорее, не нарушение экскреции, свойственное синдрому Дубина – Джонсона, а нарушение поглощения препарата печенью. При исследовании лидофенином печень, желчный пузырь, желчные протоки не визуализируются.

Прогноз благоприятный.

Приобретенные нарушения активности глюкоронилтрансферазы билирубина могут быть вызваны действием лекарственных средств, например, левомицетина, прегнандиола, или заболеванием печени (гепатит, цирроз и др.).

При гепатоцеллюлярном заболевании (гепатит, цирроз) нарушаются три основных этапа обмена билирубина: его поглощение печенью, связывание и экскреция. Экскреция по сути ограничивает скорость обмена билирубина, и обычно именно этот этап нарушается в большей степени.

В результате при этих заболеваниях преобладает гипербилирубинемия, обусловленная прямым билирубином.

Желтуха тканей организма (в противоположность желтухе органов, например, печени) чаще возникает при:

  • остром вирусном и токсическом гепатитах;
  • хроническом гепатите;
  • циррозе печени: билиарный цирроз при холестазе, стенозе желчных путей, при недостатке альфа-1-антитрипсина, муковисцидозе, болезни Вильсона - Коновалова, галактоземии, непереносимости фруктозы;
  • редко при вторичных гепатитах, развивающихся при различных инфекционных заболеваниях: инфекционном мононуклеозе, инфекции Коксаки, лептоспирозе;
  • также редко при бактериальных заболеваниях: сепсисе, тифе, бруцеллезе и др.

При повреждении печеночных клеток возникает сообщение между желчными путями, кровеносными и лимфатическими сосудами, через которое желчь поступает в кровь и частично в желчевыводящие пути.

Отек перипортального пространства также может способствовать обратному всасыванию желчи из желчных ходов в кровь. Набухшие печеночные клетки сдавливают желчные протоки, создавая механическое затруднение оттоку желчи.

Нарушаются метаболизм и функции печеночных клеток. Билирубинемия обусловлена преимущественно конъюгированным билирубином. В то же время в крови пов

Доктор Борменталь:
Cпециалисты портала medicall:
. . . . . . . . . .
Специальные предложения
 
Свидетельство о регистрации СМИ Эл №ФС 77-35619 от 12.03.2009 О сайтеСтатьиФирмыМедицинские услугиРеклама.Liex